2022年5月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--AAV基因疗法在罕见病和遗传病等领域的可行性和有效性为其赢得了全球越来越多的关注，加入赛道竞争的玩家也不断增长，仅近一个月内就公开了多个里程碑消息。国际上进展最快的候选产品当数CSL Behring的etranacogene dezaparvovec（EtranaDez），于2022年3月28日宣布其上市申请已获得EMA的受理，若获批，该候选产品将成为B型血友病患者的AAV基因疗法理想选择。

随着许多研发企业涌现，展现比肩国际的创新潜力，国内AAV基因疗法的讨论度同样愈发火热。2022年4月19-20日，NMPA接连通过了两款国产AAV基因疗法的临床试验申请（IND），分别来自天泽云泰和朗昇生物。在此之前，已涉足临床阶段相关里程碑事件的AAV候选药物还包括纽福斯、信念医药、嘉因生物、锦篮基因、至善唯新、华毅乐健等等。

随赛道趋势发展，AAV基因治疗赛道上迈过IND门槛的候选产品必将越来越多，国内AAV疗法业内关注的焦点也因此有所改变。不管是监管机构还是研发企业，其动向均显示，GMP级生产已成为AAV基因疗法产品竞争力的核心要素之一。

工艺vs需求：GMP级转染试剂聚焦多重优化关键

监管动向：可放大的GMP需求迅猛增长

2022年3月，Selecta Biosciences公司宣布，在经过近四个月的努力后，美国FDA于3月9日解除对其临床试验的控制，该公司将继续推进其AAV基因疗法SEL-302治疗甲基丙二酸血症的项目。此前，由于缺乏与候选药物相关的化学、生产工艺和控制方面的数据，FDA在2021年11月对该公司的基因治疗候选药物SEL-302的II/III期试验发出了一封搁置信。

从这一事件来看，值得注意的，监管机构对于工艺优化、质量控制等GMP级生产要素的具体验证数据的需求并不只存在于最终申报上市的阶段。因此，未来的趋势将需要CMC更早地进入药物研发、临床试验和商业化工艺优化的流程中，以助力AAV基因疗法的顺利转化。

FDA对AAV生产工艺与质量控制的严格监管无疑提高了候选产品展开国际多中心临床试验时的要求。同时，NMPA对AAV基因疗法的监管也在以极快的速度进行完善。

2021年6月起，“中国药品监管科学行动计划”的第二批重点项目将基因治疗产品评价体系及方法研究位列第二，足以显示基因治疗赛道的热门地位。2022年后续发布的《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》、《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（征求意见稿）》更完善地覆盖了基因治疗的研发阶段、临床前研究到临床试验后随访和上市后随访阶段。对于在国内寻求蓝海突破的企业而言，这是一个不容忽视的信号。

转染试剂：聚集工艺提升、试剂材料和供应链的多方优化需求

在这样的监管环境下，AAV基因疗法产品研发存在着快速增长的GMP级生产需求，例如GMP级的PEI转染试剂已经成为众多治疗载体开发和临床转化的核心要素之一。近年来，拓展全球工厂分布的跨国巨头药企不断增加，亚洲逐渐成为基因治疗公司投资的新市场。因此，国内环境大力支持CDMO和原料商等供应链企业发展、创新和引入，旨在创造多元化的赛道竞争氛围，促进优质产品脱颖而出。

然而，现有的常见工艺和体系面对工业化生产的需求时，在工艺提升、试剂材料选择和供应链的建立等多个环节中，均依然存在不可忽视的痛点。大规模瞬时转染过程作为目前AAV包装系统中插入核心基因的主要方式，该环节的效率和质量是保证高产量和可靠的AAV病毒载体商业化制造过程的关键，也因此浓缩体现了AAV大规模商业化生产在各方向上尚待优化的问题。

曼博生物作为美国polysciences品牌官方授权的中国区Exclusive经销商，在提供优质的进口cGMP级PEI转染试剂MAXgene GMP同时，曼博生物凭借自身实力，为国内赛道提供稳定运输条件和高效供应能力，以此建立了MAXgene GMP成熟的本土化应用流程，共同加速国内AAV基因治疗方案的开发转化之路。

转染环节折射的痛点需求

1.工艺提升

首先，在大规模商业化生产工艺流程的开发过程中，上下游中均存在一些制备工艺和制备方法，它们虽然已经是目前AAV制备最常见的技术，但是可扩展性有限。例如，传统实验室生产工艺中，上游通常使用难以放大的贴壁培养体系进行细胞培养，相对而言，无血清悬浮培养不仅更具可拓展性，还为下游纯化减少了负担；下游纯化中，常见的亲和层析法虽然在规模上可以大量分离AAV衣壳，但无法区分空衣壳，且不同血清型所需填料的特异性较高，成本随之增长。

目前大规模瞬时转染是AAV生产共同选择的转染方式，但是随着细胞的不断分裂，该种转染方式会使增殖外源基因最终会丢失，无法继续进行重组蛋白的生产，这和AAV基因治疗的一次性给药限制息息相关。

同时，在前期生产中，转染试剂的性质、供给和转染效率也需要维持稳定状态，才能保证可用细胞的质量控制，降低成本损耗。这一工艺需求考验着转染试剂的供给稳定性。例如，曼博生物在国内的备货仓库分布已超过5个城市，其稳定的供应能力使其在类似疫情的受限时期也能够针对进口产品的特殊性维持有力的产品提供，稳健地满足AAV的生产需求，为客户显著降低使用高品质进口试剂的供应风险。

2.试剂质控

如果早期药物研发过程中认为遵循GMP级生产尚非必要，那么从实验室方案过渡到放大规模的商业化方案的过程就需要适应细胞、更改其他原料、适应不同工艺流程要点等操作。一方面，其时间成本可能需要几个月且存在失败的概率；另一方面，替代原料的选择还须通过可靠分析方法的验证，以保持产品前后质量的一致性。因此，尽早选择GMP级原料或者可放大的系列产品是助力生产工艺向大规模生产转化的优势选择。

3.供应链建立

除了工艺优化和原料质量的问题，设备和原料的供应是否能满足药物开发的时间、空间、数量的需求也是目前大规模商业化生产的关键影响因素之一。一条流畅、稳健的供应链是一款AAV基因治疗候选产品能够按照实验计划顺利推进的保障。

国内AAV载体和递送系统研发制备的工厂建设目前尚在起步阶段。少数具备单独建厂能力的CDMO或原料企业选择自行建立完整供应链，例如独立建设GMP级工厂，功能的可完善性较强，规模一般也较大；同时相当一部分供应链企业受利于生物医药产业园区的积极政策，多家企业在园区内形成聚集效应，共同参与区域范围内供应链的完善，也相辅相成地促进供应链的覆盖面，扩大其产品的应用效率。

曼博生物为保证供应效率，同时综合了两类供应链的优势。一方面，曼博生物在境内外均保持高效的储存、运输和管理的效率：源头库存的信息核查保持实时更新，同时即日完成出仓环节，保证订单在一日内迅速启动；另一方面，基于进口产品带来的跨境运输专业性需求，曼博生物负责地选择可靠服务商进行合作，使用北京澄天提供的生物医药专业跨境物流解决方案，保证流程质量的同时，将清关时间一般控制在当日内，以配合后续稳定的物流运输时间安排。整体而言，正常情况下，曼博生物供应链可为客户在2-3周的货期内取得最迅速的进口cGMP级PEI转染试剂，并且各环节时间范围清晰，带来高效、可控的供应链体验。

MAXgene GMP优势

MAXgene GMP作为美国Polysciences公司开发的一款cGMP级PEI转染试剂，可用于细胞和基因治疗病毒载体的开发和生产，是用于临床等级AAVs，LVs和重组蛋白生产的理想试剂。作为一款全合成、无动物源成分的高性价比GMP级转染试剂，目前，国内外已有多个使用该产品的项目进入临床阶段。

▲ Maxgene GMP应用示意图

其优势包括：

可扩展性，适用于临床和商业化生产：

MAXgene GMP是在Polysciences的研究等级转染试剂（PEI MAX 或 Transporter 5)的效率和可扩展性基础上增加了验证工艺和监管流程，使其可满足临床和商业化用途的监管合规需求。

这也意味着，通过MAXgene GMP，Transporter 5和PEI MAX，Polysciences提供了一系列完整的产品方案（固体粉末和液体形式），可覆盖研究和生产工艺的全部阶段，并且易于规模放大和质量等级升高过程时的质量验证，保持产品的稳定性。

生物工艺生产放大顺序

▲ Polysciences的PEI试剂可覆盖全流程的工艺放大

质量控制优秀，可带来高转染效率：

Polysciences严格的配方、制造和质量控制流程确保了每批产品都符合既定的特性、效价、纯度、可追溯性和安全性规范。

▲ Polysciences PEI的优秀稳定性

资质认证，助力多元化市场开发：

除批次稳定外，该cGMP解决方案已通过ISO 13485质量管理体系的认证，满足FDA和NMPA等多重监管体系的合规要求，使AAV产品在生产质量验证上具备更广阔的可比性，对于需求中美双报等竞争视角全球化的候选药物，MAXgene GMP可适用更多元的市场。

跨国供应链建立，满足本土化生产需求：

在疫情管理常态化的当下，曼博生物能够提供一条适应常态风险的高效供应链，使客户能够稳定地、及时地获得最实时的产品状态跟踪，跨国运输链中各环节反应迅速，为客户提供可预期的优质服务。

小结

AAV基因疗法的真正黄金时期似乎还未真正到来，赛道内各家候选产品的研发与工业生产还有着十足的优化空间。随着市场对质量控制的概念越来越重视，作为生产流程中上下游衔接的关键步骤，可放大的GMP级转染必然是未来AAV基因治疗行业的关注要点之一。更优质的原料产品、更低的物流时间成本和更稳定的供应能力将是AAV生产加速的关键影响因素。