ADC人源肺泡体外模型研究：同步评估肺毒性与抗癌疗效

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ADC研发怕肺毒性 “突袭”，传统模型根本测不准！Epithelix和FluoSphera联手打造人源肺泡体外模型，还原肺泡-肿瘤互动，一键同步测ADC肺毒性+抗癌疗效，准确揪出风险，给 ADC 研发上道“安全锁”！细节请往下看~

一、ADC人源肺泡体外模型构建背景

抗体药物偶联物（ADCs）是一类快速发展的靶向癌症治疗药物，由单克隆抗体、载荷药物和连接子三部分组成。该药物与靶抗原结合后被细胞内吞，随后释放载荷药物发挥治疗作用。但载荷药物若从肿瘤细胞中提前释放或扩散，会对健康组织产生毒性旁观者效应。

曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）是一种靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体药物偶联物，临床治疗效果确切，但在高达15%的患者中会引发间质性肺病（ILD）——这是一种累及肺泡组织损伤的严重不良反应。由于动物模型往往无法检测到这类毒性反应，美国食品药品监督管理局（FDA）现建议采用基于人类生物学的新型体外实验系统开展研究。

为满足这一需求，Epithelix与FluoSphera联合开发了一套系统性体外实验模型，将重组人肺泡组织模型AlveolAir与包封的HER2阳性肿瘤球状体相结合，实现了肺组织与肿瘤的体外相互作用模拟。研究人员分别采用具有较高间质性肺病风险的T-DXd和低风险的曲妥珠单抗恩坦辛（T-DM1）进行测试，该系统成功捕捉到两种药物的抗癌效果及截然不同的肺组织反应。

图1：T-DXd和T-DM1的作用机制

二、靶向检测的整合策略：两项技术，一套体系

血液循环在机体远端器官的连接中发挥核心作用。就抗体药物偶联物而言，其作用不仅发生在靶标部位（肿瘤），也可能在肺等脱靶器官产生效应。为解决这一问题，Epithelix与FluoSphera联合开发了共培养实验模型，可在体外模拟器官间的相互作用。Epithelix提供功能性肺泡模型AlveolAir，该模型采用原代人Ⅰ/Ⅱ型肺泡上皮细胞与内皮细胞，通过气液界面培养构建；FluoSphera则借助细胞包封技术赋予系统全身性研究能力，可将多种人体组织包封于可渗透、颜色编码的微囊中共培养。本研究中，研究人员将HER2阳性的SK-BR-3乳腺癌细胞（疾病模型）包封于空心海藻酸盐微囊中开展实验。

图2：AlveolAir模型（Ⅱ型肺泡上皮细胞、Ⅰ型肺泡上皮细胞、内皮细胞）→多指标读数检测荧光球技术（HER2阳性乳腺癌细胞SK-BR-3）→肺泡上皮细胞、内皮细胞、包封的SK-BR-3细胞

采用10nM或125nM的T-DXd或T-DM1进行干预

图3：T-DXd或T-DM1干预人源肺泡体外模型。整体毒性，白介素-8（IL-8）；特异性毒性，组织完整性、跨上皮细胞电阻抗（TEER）；遗传毒性，γ-组蛋白2AX（γ-H2AX）

三、T-DXd、T-DM1处理人源肺泡体外模型实验结果

1.AlveolAir模型的整体细胞毒性

图4：在无SK-BR-3肿瘤球状体的情况下，T-DM1未表现出细胞毒性；而T-DXd即使尚未被肿瘤细胞内吞，仍会呈现剂量依赖性的毒性效应（n=3，平均值±标准误）。

2.共培养模型中的炎症反应

图5：与T-DM1不同，即使在无SK-BR-3肿瘤球状体的条件下，T-DXd仍能以剂量依赖性方式诱导AlveolAir模型分泌白介素-8（n=3，平均值±标准误）。值得注意的是，HER2仅在SK-BR-3细胞中表达，在AlveolAir模型中无表达。

3.AlveolAir模型的组织完整性

图6：（上）仅T-DXd会对肺泡上皮组织造成损伤，低剂量下，SK-BR-3肿瘤球状体的存在会加剧该损伤效应（n=3，平均值±标准误）；（下）在共培养体系中，T-DXd还会以剂量依赖性方式造成肺泡内皮细胞的DNA双链断裂。

4.对SK-BR-3肿瘤球状体的抗癌效应

图7：与T-DXd相比，T-DM1诱导SK-BR-3细胞凋亡的效果更明显；而AlveolAir模型的存在，会在高浓度下增强T-DXd的抗癌活性。

钙黄绿素-AM仅在代谢活跃的细胞中发荧光，实验结果显示，T-DXd主要发挥细胞抑制作用，而T-DM1则表现为细胞毒性。在评估DNA双链断裂情况时，T-DXd处理引发的效应增强现象尤为明显，这与其载荷药物的作用机制一致。

四、ADC肺毒性体外模型研究核心结论

Epithelix与FluoSphera联合开发了一套稳定、微型化的人体体外模型，可实现器官间相互作用的体外重建。该模型能够同时从功能和结构层面，评估抗体药物偶联物的抗癌疗效及间质性肺病发生风险。

本研究揭示了上述效应背后的多种作用机制：

1. 旁观者效应：被SK-BR-3肿瘤球状体内吞的T-DXd释放载荷药物，破坏AlveolAir模型中的肺组织完整性，并诱导DNA断裂；

2. 直接肺毒性：T-DXd可通过非特异性内吞或细胞外裂解的方式直接作用于肺组织，引发炎症反应，这与已有研究报道一致；

3. 疗效差异：T-DXd发挥细胞抑制作用，而T-DM1表现为细胞毒性；有趣的是，AlveolAir模型的存在会增强T-DXd的抗癌效应。

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参考文献

[1]FerreiraLopesetal.,Microorganisms2025,13(3),572,

[2]Patent:WO2021058557A1,JP7672717B2,

[3]Tsaoetal.,NatureCommunications2025,13:3167,

[4]McCrayetal.,ToxicologyandAppliedPharmacologyVolume4852024,116886

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