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肝脏芯片（Liver-on-chip）
肝脏一直是药物开发关注的重点，而基于微流控器官芯片所构建的体外肝模型相较于传统静态培养原代肝细胞，则展现出更好的生理相关性。
应用一：毒性研究
肝脏是最易受药物毒性和药物性肝损伤（DILI）影响的器官之一。DILI是药物消耗的主要原因，已知超过750种FDA批准的药物具有一定程度的DILI风险，当前技术的局限性主要有：体外到体内翻译效果不佳；未能对毒性原因提供深入的机制见解；许多先进的体外模型的通量较低，限制了数据点的数量；进行慢性暴露试验具有挑战性；不可能产生有毒的 I 期和 II 期代谢物等，此外，由于遗传或免疫反应差异，细胞系/动物模型不太适合测试新的人类特异性模式。
器官芯片能够灌注下以 3D 形式培养的人类原代肝实质细胞和非实质细胞（NPC），以形成组织，从中可以检测功能性肝脏特异性终点，这项技术可以利用临床生物标志物报告将实验室数据翻译、转化为临床数据，评估多个细胞终点以确定毒性机制，生成每个3D组织中多种化合物的完整剂量反应曲线，长期肝培养可促进数周的重复给药，将毒性 I 期和 II 期代谢物的产生与细胞健康测量关联起来。
该项技术被称为器官芯片（OOC）或微生理系统（MPS），代表性供应商之一是英国的 CN Bio ，旗下的PhysioMimix被 FDA深度评价 ，在药物开发的监管机构认可度层面非常权威。
另外，来自Charles River的研究团队将CN-Bio的肝脏芯片（Liver-on-Chip，LOC）技术应用于 遗传毒性 测试产生了更有预测性的人体结果，潜在地有助于弥补体外和体内研究之间的差距（下图）。
应用二：疾病研究
非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 是全世界导致慢性肝脏疾病的最常见的原因之一。在西方，它影响了约20-30％的成年人。大约有20％的被诊断为NAFLD的人继续发展为 非酒精性脂肪性肝炎（NASH） ， 伴随着脂肪变性、炎症、肝脏中免疫细胞的出现和胰岛素抵抗相关。目前的临床前模型无法复制人类 NASH，这是导致药物流失的一个因素。
器官芯片 NASH 模型 ，使用三种人肝主要细胞，在高脂培养基的持续14天的灌注下（下图），其全转录谱，相比于小鼠模型，与人类样本匹配度更高，对NASH治疗药物作用效果的测试，从可溶性炎症和纤维化生物标志物定量、免疫荧光染色和共聚焦成像等方面，结果也更加准确。目前，已经有NASH器官芯片的数据支持药企（Inipharm的INI-822用于代谢性肝病治疗）经过FDA的检验 ，通过IND申报，目前正在进行临床测试。
乙型肝炎病毒（HBV）感染与肝硬化和肝癌的发展密切相关，但目前能治愈乙肝的药物很少，主要是在药物研发过程中，由于缺乏合适的体外模型来概括肝细胞中病毒生命周期的所有步骤，以及难以为HBV复制建立生理上完整的宿主细胞模型。肝细胞是 HBV 的靶细胞，由于肝脏是一个复杂的 3D 结构，即使有原代肝细胞（PHH）作为疾病模型静态培养，但它们也会在培养过程中快速去分化（形态改变、CYP450酶活性丧失等）。
器官芯片能构建剖析HBV的全生命周期，包括患者源HBV的复制和HBV的cccDNA，可以维持肝功能至少40天。研究发现，感染HBV后的先天免疫和细胞因子反应与在HBV感染患者中观察到的反应相似，因此可以分离对免疫逃避和生物标志物验证重要的途径。
应用三：ADME药理学
吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Excretion)，即ADME是指示药物给药后行为的四个关键过程，在表征化合物的药代动力学（PK）性质和生物利用度方面起关键作用。口服生物利用度是指药物在通过肠壁吸收和肝脏首过代谢后到达全身循环的比例。ADME和生物利用度在确定化合物的安全性和毒理学特征方面至关重要，因此是药物开发前临床阶段的重要测量指标。
在一项对184种化合物的开创性研究中，发现动物模型与人类生物利用度的相关性较弱（R² = 0.34），而简单的肠道（如Caco-2细胞系）或肝脏（如肝微粒体和悬浮肝细胞）模型要么无法解释肝脏代谢，要么无法顾及肠道吸收。
器官芯片能使多个器官（如肠-肝、肺-肝）通过液流连接在一起，以模拟药物吸收和首过代谢等过程 （下图）。
已有的数据表明，多器官组成的器官芯片，其人体药物生物利用度数据的相关性会高于其他模型（下图），在这一块的应用，罗氏 最近的发表的研究非常有说服力。
应用四：核酸递送研究
当前研究的技术局限性包括2D培养的肝细胞生理相关性有限、较低的工作体积和单元格数量限制了数据输出、短暂的2D体外检测（几天）限制了检测基因敲低的时间、传统的体外检测方法仅适用于单剂量研究、物种间的差异可能会使体内动物试验失去意义，或者迫使人们使用昂贵的非人灵长类动物。
肝芯片能够克服以上局限，其进步性主要在于能够在支架上培养的3D肝组织呈现出生理相关的立方体形态，大量可回收的组织和细胞培养基用于分析，包括组学研究，培养两周后，即可进行摄取、基因敲低和组织健康生物标志物研究
更长期的培养可以评估重复给药的效果，提供了一种加速开发人源GalNAc偶联寡核苷酸的替代方法。
2019年起，GSK在开发过程中（包括与Ionis合作），利用CN Bio的3D肝脏微生理系统（含原代人肝细胞和Kupffer细胞的共培养模型）与多模型成像技术，来研究ASO（包括Bepirovirsen相关或类似GalNAc偶联/非偶联ASO）的细胞摄取、亚细胞分布和肝脏递送效果，提升了肝脏相关数据的预测性。2026年1月7日，GSK宣布B-Well 1和B-Well 2两项关键III期试验（涉及29个国家、超过1800名患者）达到主要终点。与标准核苷（酸）类似物（NUC）治疗相比，Bepirovirsen联合治疗显示出统计学明显且临床有意义的功能性治愈率。功能性治愈通常定义为停药后HBsAg（乙肝表面抗原）丢失且HBV DNA undetectable持续至少24周。2026年4月28日，GSK宣布Bepirovirsen 已被美国 FDA 接受优先审评并授予突破性疗法认定。
