人肝非实质细胞（NPC）详解｜突破传统肝细胞模型局限的肝病研究新方案

关键词：人肝非实质细胞；肝NPC；肝细胞模型；肝脏微环境；肝病研究；原代肝细胞，肝非实质细胞

摘要：本文解析肝NPC的定义、分类与核心功能，阐述其突破单一肝细胞模型瓶颈，助力肝病科研与新药研发。

在肝病机制研究、药物肝毒性筛选、新药研发的核心实验中，你是否反复遭遇这些瓶颈：单一原代肝细胞模型体外快速去分化，药物筛选结果与临床体内数据偏差大，体外模型无法复现肝脏炎症、纤维化等核心病理表型？

上述瓶颈的核心根源是传统模型忽略了占肝脏细胞总数30%~40%、构成肝脏核心微环境的关键细胞群——人肝脏非实质细胞（Hepatic Non-Parenchymal Cells,简称肝NPC）。本文由曼博生物技术团队整理，将系统解析肝NPC的定义、分类、细胞表征、核心作用与科研应用，为你的肝病研究提供更贴近体内真实环境的标准化解决方案。

一、肝非实质细胞（NPC）的核心定义

肝脏细胞主要分为两大功能群：一是占肝脏体积80%、负责核心代谢、合成、解毒功能的肝实质细胞（即成熟肝细胞）；二是肝非实质细胞（NPCs），即肝脏内除肝实质细胞外，所有构成肝脏微环境的细胞类群的统称，其占肝脏细胞总数的30%~40%，是肝脏稳态维持、损伤应答、炎症与纤维化进程的核心调控者。

不同于仅承担代谢功能的肝细胞，肝NPC是肝脏与全身循环、免疫系统交互的核心枢纽，也是肝脏病理进程的「启动开关」与「核心效应器」。通过与肝细胞形成精密的细胞互作网络，肝NPC直接决定了肝脏体外模型的生理相关性，是重构体内真实肝脏微环境的核心组分。

图1.肝脏的代表性细胞类型，以及其在健康与疾病状态下分泌的相应自分泌和旁分泌信号

二、人肝NPC的分类与功能

人肝NPC的核心功能类群包括库普弗细胞、肝星状细胞、肝窦内皮细胞三大类，各类群具有高度特异性的细胞表型与功能特征，分离纯化后可稳定保留其原生生物学特性，是肝病研究的核心工具细胞。

2.1库普弗细胞（Kupffer Cells, KCs）

库普弗细胞是定居于肝血窦腔内的肝脏常驻巨噬细胞，其起源具有双重性。在胚胎期，它们主要来源于卵黄囊中的集落刺激因子-1受体阳性（CSF1R+）红系祖细胞，在胎肝中定位并自我更新，形成肝脏驻留的巨噬细胞池。成年后，除了自我维持外，骨髓来源的单核细胞可被募集至肝脏，并分化成单核来源巨噬细胞（MoMFs），以补充或替代库普弗细胞。库普弗细胞占肝非实质细胞（NPC）总数的20%–35%，占全身组织驻留巨噬细胞总量的80%以上，是肝脏固有免疫的核心，高表达模式识别受体与吞噬相关受体。

库普弗细胞是定居于肝血窦腔内的肝脏常驻巨噬细胞，由骨髓祖细胞分化而来的循环单核细胞发育形成，占肝NPC总数的20%-35%，占全身巨噬细胞总量的80%-90%以上，是肝脏固有免疫的核心，高表达模式识别受体与吞噬相关受体。

图2.人库普弗细胞（Kupffer Cells, KCs）

库普弗细胞的核心功能

①库普弗细胞是免疫介导药物特异质性肝损伤（iDILI）的关键效应细胞。临床药物性肝损伤（DILI）中具有明显的免疫参与成分，单一肝细胞培养体系无法模拟免疫相关损伤通路，这是体外肝毒性预测与临床结果存在偏差的重要因素。；

②NASH/肝炎病理进程的核心驱动者：通过分泌促炎/抗炎因子，调控肝脏炎症级联反应，是NASH模型必须的核心组分（单一肝细胞仅能诱导脂肪变性，无法复现炎症表型）；

③肝纤维化进展的核心调控者：活化的KCs可强力激活肝星状细胞，加速胶原沉积，是抗纤维化药物筛选的关键环节。

2.2人肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）

人肝星状细胞（又称肝星形细胞）定位于肝细胞与肝窦内皮细胞之间的 Disse 间隙，是肝脏稳态维持与纤维化进程的核心效应细胞。人体约70%–90%的功能性维生素A储存于肝脏，其中70%–95%的肝内维生素A以视黄酯形式储存在静息态肝星状细胞的脂滴中，这是肝星状细胞核心的生理功能之一。肝星状细胞活化后可转型为肌成纤维细胞，是肝脏细胞外基质（ECM）的主要合成细胞。

图3.人肝星状细胞（Hepatic Stellate Cells, HSCs）

人肝星状细胞科研核心功能

①肝纤维化/肝硬化研究的核心靶点：HSCs活化是肝纤维化发生的关键驱动环节，其活化状态与功能调控是抗纤维化药物研发的重要方向；

②维持肝脏微环境稳态：静息态HSCs可分泌细胞因子与ECM，协同LSECs共同维持肝细胞极性与分化状态及肝脏微环境的结构与功能稳态；

③肝癌微环境的核心组分：活化的HSCs可通过多种机制参与肿瘤微环境重塑，调控肝癌细胞的增殖、侵袭与转移过程，是肝癌基础研究与靶向药物研发的重要细胞模型。

2.3肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）

肝窦内皮细胞是衬于肝血窦内壁的特化内皮细胞，约占肝NPC总量的50%以上，肝脏特有血管内皮细胞，带有特征性纳米级窗孔结构，无基底膜，是肝血窦-肝细胞物质交换的头道屏障，高表达药物转运体、清道夫受体与代谢酶。

图4.肝窦内皮细胞（Liver Sinusoidal Endothelial Cells, LSECs）

肝窦内皮细胞核心功能

①维持原代肝细胞的体内表型：通过旁分泌HGF、VEGF等因子，延缓肝细胞体外去分化，让代谢酶/转运体的稳定表达时间从7天延长至14天以上，解决原代肝细胞快速失活的痛点；

②决定药物肝内处置的关键环节：是血液中药物进入肝细胞的通道，直接影响药物的摄取、分布与清除，单一肝细胞模型完全无法复现该过程；

③肝纤维化/肝损伤的起始调控者：其窗孔消失、毛细血管化是肝星状细胞活化的核心扳机，是抗纤维化药物研发的关键靶点。

三、肝NPC如何让肝病研究突破单一模型的局限？

随着肝病研究的深入，单一肝细胞模型的生理局限性已成为制约研究进展与新药研发的核心瓶颈。引入肝NPC构建的多细胞共培养体系，可解决传统模型的缺陷，让研究结果更贴近体内真实环境，目前已应用于以下核心科研场景。

3.1药物ADME-Tox评价与肝毒性筛选

单一肝细胞模型仅能复现肝细胞直接介导的药物代谢与毒性，无法完全覆盖肝窦内皮细胞介导的药物转运、库普弗细胞介导的免疫特异质性肝损伤（DILI），导致体外筛选结果与临床体内数据不符，是新药研发后期临床失败的核心原因之一。

构建肝细胞+肝窦内皮细胞+库普弗细胞的共培养体系，可1:1复现体内肝脏的药物处置全流程，准确预测药物的肝内摄取、代谢、清除过程，同时覆盖直接肝毒性、免疫特异质性肝毒性等多种类型肝毒性评价，大幅降低假阳性/假阴性率，提升新药研发的成功率。目前，FDA与EMA已明确推荐，在药物肝毒性评价中优先使用包含肝NPC的高生理相关性体外模型。

3.2 NAFLD/NASH与肝纤维化机制研究及药物筛选

单一肝细胞模型仅能诱导肝细胞脂肪变性，无法完全复现NASH的三大核心病理特征——炎症、气球样变、纤维化，导致绝大多数在单一模型中有效的候选药物，在体内实验中无效。构建肝细胞+肝窦内皮细胞+库普弗细胞+肝星状细胞的四细胞共培养体系，可在体外同步复现NASH从脂肪变性→炎症→纤维化的全病理进程，真实模拟体内疾病的发生发展机制。该体系是目前抗NASH、抗纤维化药物筛选的金标准模型，可大幅提升体内外实验的一致性，为新药研发提供更可靠的体外筛选体系。

3.3 3D肝脏类器官与生物人工肝构建

仅使用单一肝细胞构建的3D类器官或生物人工肝，肝细胞快速去分化，代谢功能快速丢失，功能维持时间短、解毒能力有限，无法满足长期实验与临床应用的需求。

肝NPC可作为类器官构建的核心支持细胞，与肝细胞共培养于3D体系中模拟肝脏微环境，可长期维持肝细胞的分化状态与代谢功能，大幅提升3D肝脏模型的稳定性与功能完整性。基于肝细胞+肝NPC构建的生物人工肝，解毒能力与功能维持时间较传统模型明显提升，是终末期肝衰竭治疗的研发方向。

四、总结

肝非实质细胞作为肝脏微环境的核心调控者，是破解传统单一肝细胞模型体外失活、数据与临床脱节、病理表型无法复现等核心瓶颈的关键。本文系统解析了库普弗细胞、肝星状细胞、肝窦内皮细胞三大NPC类群的功能特性，明确了其在药物ADME-Tox评价、NASH肝纤维化机制研究、3D肝脏类器官构建等核心科研场景的重要价值。针对原代NPC分离难度大、供体差异干扰实验重复性等行业痛点，LifeNet Health可提供标准化人原代肝NPC产品，支持同供体肝细胞与NPC配套供应，稳定保留细胞原生表型，为肝病领域科研工作提供合规、可靠的细胞工具支撑。

上海曼博生物作为LifeNet Health在中国的官方供应商，曼博生物直售人原代肝细胞（点击查看：https://www.mine-bio.com/LifeNet_PrimaryCells_Medium/LifeNet_NPCs.shtml）。

资源分享：

如需进一步了解人肝非实质细胞（NPC）的权威功能解析、应用场景与实验设计思路，可观看LifeNet Health 官方专家网络研讨会，获取原厂数据、模型方案与研究案例：

🔗 LifeNet Health官方Webinar：https://lnhlifesciences.org/webinar/human-liver-non-parenchymal-cells-award-winning-actors-liver-disease(需要VPN科学上网)

五、肝非实质细胞（NPC）相关 FAQ

Q1：什么是肝非实质细胞（肝NPC）？

A1：肝脏内除肝实质细胞外，构成肝脏微环境的细胞群统称，占肝脏细胞总数30%~40%，是肝脏稳态维持、损伤应答的核心调控者。

Q2：人肝非实质细胞（NPC）主要包含哪些核心细胞类群？

A2：人肝NPC的核心功能类群包括库普弗细胞（肝脏常驻巨噬细胞）、人肝星状细胞（肝纤维化核心效应细胞）、肝窦内皮细胞（肝脏物质交换屏障）三大类。

Q3：单一肝细胞模型的核心局限是什么？

A3：体外快速去分化，无法复现肝脏炎症、纤维化等病理表型，药筛结果与临床数据偏差大，实验重复性差。

Q4：肝NPC能解决单一肝细胞模型的哪些痛点？

A4：可重构肝脏真实微环境，延缓肝细胞去分化，复现肝病全病理进程，提升药筛数据与临床的一致性，降低实验数据波动。

Q5：同供体肝NPC+肝细胞组合的核心优势是什么？

A5：从源头消除供体个体差异，大幅提升实验数据稳定性与可重复性，构建的模型生理相关性更高，

本文基于LifeNet Health公开资料由其中国供应商上海曼博生物整理，仅用于科研信息分享。上海曼博生物可提供人肝非实质细胞（NPC）、人原代肝细胞、Kupffer Cells、肝星状细胞（HSCs）、肝窦内皮细胞（LSECs）及相关肝病研究细胞产品，支持药物ADME-Tox评价、NASH/NAFLD研究、肝纤维化研究及3D肝脏模型构建等科研应用。